Un agente de radiodiagnóstico, también denominado, “radiofármaco” consiste en un elemento radiactivo,responsable de emitir la señal de detección,unido a un compuesto químico, orgánico o inorgánico, “ligando”, con afinidad biológica por un órgano o sistema de órganos. |
Muchos factores deben ser considerados en la elección del radionucleído a utilizar en la marcación, entre ellos los más importantes son:
.- Período de semidesintegración.
.- Logística y disponibilidad.
.-
Cinética biológica del radionucleído libre o no unido al ligando.
.- Dosis de radiación al paciente.
.- Cinética fisicoquímica de los procesos de unión a
ligandos biológicamente activos.
El transporte “in vivo”, de los compuestos marcados, se ve condicionado por las características estereoquímicas de los complejos que se forman cuando el radionucleído se une a una molécula. Así se definen los distintos mecanismos de transporte, por ejemplo el de absorción, el de concentración en el órgano blanco, el de excreción, etc. |
Cada
molécula de “radiofármaco” posee un mecanismo específico de localización, por
ejemplo el bloqueo capilar típico de
los macroagregados de albúmina y las microesferas, la fagocitosis
característica de las suspen-ciones coloidales, el secuestro celular de glóbulos rojos desnaturalizados en el bazo,
el transporte activo como ocurre con el 131I-, la
concentración intracelular como en el cloruro de talio (201Tl), la
difusión simple como en el HMPAO y la adsorción en el caso de los agentes
fosforados con afinidad ósea.
Para facilitar el análisis se describirán
los principales grupos de moléculas
que son factibles de marcar, con
los distintos radionúclído, al tiempo que se discutirán las
características químicas de cada una de
ellas.
Considerando que más del 80% de los estudios
diagnósticos, que se llevan a cabo en un servicio de medici-na nuclear, se
realizan con 99mTc debido,
principalmente, a su energía y disponibilidad es lógico que las
investigacio-
nes estén dirigidas a la obtención de agentes que se puedan
marcar con este radionúclído y es así que recordare-mos, históricamente
hablando, la evolución acarecida para los principales sistemas de órganos.
AGENTES
PARA LA VISUALIZACIÓN MIOCÁRDICA
El primer grupo a tratar
corresponde a los agentes con afinidad por las células miocárdicas y que,
conse-cuentemente, permiten evaluar el grado de perfusión del órgano.
Las
principales características que deben poseer estos agentes son:
a.-
acumulación intracelular en forma proporcional al flujo sanguíneo regional.
b.- tener
una rápida y eficiente depuración sanguínea.
c.- poseer
comportamiento fisiológico.
d.- baja
concentración pulmonar y hepática.
e.- estar
marcados con un radionucleído que posea
energía apta para la cámara gamma.
El uso del
cloruro de talio (201Tl) descubierto en 1973 por Leibowitz y
colaboradores, que debido a su com-portamiento biológico análogo al del potasio
se aproxima a los postulados antes enunciados, existe una realidad en la medicina nuclear “la continua
disponibilidad de este radionúclido en los servicios de medicina nuclear”.
Es así que se alentaron
los desarrollos de moléculas, con afinidad cardíaca, marcadas con 99mTc;
entre los primeros trabajos están los de
Deutsh, en 1981, en los cuales se comunicó el desarrollo de complejos catiónicos formados por ligandos bidentados de moléculas de arsinas,
fosfinas y halógenos, por ejemplo la o-fenilbisdimetil-arsina (DIARS) (figura 12) y la 1,2
dimetilfosfina etano (DMPE) que inyectados en modelos biológicos brindaron
excelentes resultados que no se repitieron en seres humanos.
Otra línea
de investigación la constituyó el desarrollo de los complejos catiónicos
hexacoordinados de alquil-isonitrilos que se marcaron con 99mTc en
estado de valencia I; entre los primeros que se sintetizaron se encontraba el
terbutilisonitrilo (TBI) que al ser administrado en seres humanos presentó una
adecuada concentración miocárdica que no se reflejó en la calidad de las imágenes
dada la alta captación pulmonar y hepática del agente.
Por este
motivo se continuaron desarrollando nuevos agentes llegando finalmente al
metoxiisobutilisonitrilo (MIBI) que se adecuaba a las necesidades mínimas de
evaluación de la función miocárdica.
La síntesis
de complejos neutros, estables y liposolubles de 99mTc fue otra
de las alternativas de desarrollo; esto lo llevó a cabo Nunn utilizando, para ello, oximas y entre estas
se destacó la 99mTc (ci-tris-1,2 ciclohexano-dioxamato) metilborato
o 99mTc-SQ 30217 comercializado por Squibb Diagnostic con el nombre
fantasía de “cardio-tec” al cual también se lo conoce como “teboroxima” (figura
13)
En 1987 Deutsch
informó sobre la síntesis de una nueva línea de agentes para la evaluación
miocárdica; su característica principal era la de ser cationes que poseían
ligandos mixtos compuestos por una fosfina y una Base de Schiff que se marcaban
con 99mTc en estado de valencia III. Posteriormente esta última
fue cambiada por éteres de fosfina
lo cual permitió disponer de dos kits de fácil marcación, el Tc-P53 y el PL37
(figura
14) que al igual que la
teboroxina poseen una limpieza plasmática muy rápida.
Los trabajos de Lahiri (1989)
condujeron al desarrollo de nuevos complejos
catiónicos, entre ellos el 1,2 bis 2-etoxietilfosfinoetano o tetrafosmin;
mientras que el grupo de trabajo del Fazio, en cooperación con el de Deutsch,
también desarrollaron complejos catiónicos monovalentes del 99mTc
con ligandos difosfinas éter sustituido; uno de ellos, que se marca con 99mTc
en estado de valencia III, es un ligando tetradentado de N2O2
con derivados de acetil-acetona y etilenediamina; el TcQ3 (figura 15), uno de
los mas ensayados, no ofreció ventajas ante el MIBI dado que la relación de
actividad en el corazón vs. la actividad en el hígado era de 1:3.
Por último
cabe mencionar los trabajos de Pascualini y Duatti que desarrollaron complejos
neutros de 99mTc, en estado de valencia V, entre nitridos con
ligandos de ditiocarbamato neutro (NOET) que, en los primeros trabajos
publicados parece poseer un comportamiento biológico análogo al del potasio .
En
el cuadro comparativo siguiente se resumen las
características principales de
algunos de los agentes miocárdicos
antes descriptos.
CARACTERÍSTICAS |
Tl-201 |
MIBI |
TEBOROXIMA |
TETRAFOSMIN |
FURIFOSMIN |
NOET |
Clase |
Elemento |
Isonitrilo |
Bato |
Difosfina |
Shiff/fosfina |
Nitrido |
Carga |
Catión |
Catión |
Neutro |
Catión |
Catión |
Neutro |
Lipofilicidad |
Baja |
Alta |
Alta |
Alta |
Alta |
Alta |
Redistribución |
Sí |
No |
No |
No |
No |
Sí |
Excreción |
Renal |
Renal |
Renal |
Renal |
Renal |
Renal |
Marcación |
|
10min.100C |
15min.100C |
Tem.Ambiente |
Tem.Ambiente |
20min.100C |
rem/dosis |
1.05 |
1.06 |
1.8 |
0.85 |
0.9 |
? |
Límite de definición |
2.5-3.0 |
2.0-2.5 |
4 |
1.5-2.0 |
2.0-2.5 |
2.0-2.5 |
Para el
análisis de las áreas infartadas, desde hace años, se utilizan agentes
fosforados, por ejemplo el pirofosfato de sodio (99mTc) que se
concentra en las células dañadas por interacción con las incrustaciones
mito-condriales de calcio; otra posibilidad es el uso del anticuerpo monoclonal
antimiosina (111In) que, además, permite diferenciar área necrótica
de isquémias severas.
El
metabolismo miocardico se puede evaluar
mediante la administración de ácidos grasos marcados con 123I o con 11C,
estos poseen el radionúclido unido a los átomos de carbono terminales; de esta
forma, por el mecanismo de b oxidación
seran, los últimos en ser metabolizados resultando una permanencia
cuantificable del agente de radiodiagnóstico en la célula miocardica.
Otra posibilidad es la
utilización de la 2-fluor-2-deoxi-D-glucosa (18F) (FDG) que, luego
de su administración, es intracelularmente fosforilada dando la FDG-6-fosfato (18F)
que al no poder ser utilizada como substrato metabóli-co del proceso de
glucólisis queda retenida en el citoplasma celular sin poder pasar a
fructosa-6-fosfato.
AGENTES
PARA LA VISUALIZACIÓN HEPATOBILIAR
En la
línea de desarrollos de agentes diagnósticos con afinidad hepatobiliar Harvey,
Loberg y Cooper, en 1975, comunicaron la síntesis de un nuevo grupo de agentes,
los derivados del ácido iminodiacético que, fácilmente, se marcan con 99mTc
y permitieron reemplazar a los, hasta ese momento utilizados, marcados con 131I.
Entre
estos se diferencian dos grupos, los alquilsustituidos, y los derivados halogenados; en ambos casos
se trató de mejorar la calidad del tránsito hepatobiliar, al margen del tenor
de bilirrubina libre, así como su grado de excreción renal.
AGENTES PARA LA
VISUALIZACIÓN RENAL
El
sistema renal puede ser evaluado en
forma dinámica, lo cual implica estimar el grado de vascularización del
parénquima o bien morfológicamente en cuyo caso se ponen de manifiesto
alteraciones y defectos estructurales del órgano.
Para efectuar ambos tipos de
estudios los agentes a utilizarse deben ser
hidrosolubles; así son extraídos de compartimiento plasmático, por filtrado glomerular, o bien son
secretados a nivel del túbulo contorneado proximal o se unen a enzimas de
membrana en las células tubulares.
Históricamente
hablando, entre los primeros agentes utilizados sé encontraban los medios de
contraste ioda-dos, marcados con 131I, pero a partir de los años
70 comenzó la utilización de complejos
que, marcados con 203Hg o 197Hg, sé concentraban específicamente en la
corteza renal.
En la
línea de agentes para la realización de estudios morfológicos, utilizando como
radionúclido al 99mTc, los
más importantes son los que emplean como ligando al ácido 2,3
dimercaptosuccínico, al gluconato de calcio o al glucoheptonato de calcio.
El estado funcional se
evalúa mediante la realización de radiorenogramas; técnica la cual correlaciona el flujo sanguíneo
renal, el tránsito por las diferentes estructuras, y la velocidad de excreción.
Entre los primeros
agentes, utilizados con este fin, se encuentra el o-iodohipurato de sodio
marcado, inicial-mente, con 131I y posteriormente con 123I;
pero en función de las características dosimétricas del primero y la
dispo-nibilidad del segundo los desarrollos de moléculas para marcar con 99mTc significaron un gran avance
diagnóstico en el estudio de este órgano.
Así, por ejemplo, los DADS
(figura 16)
o N,N´-bis-(mercaptoacetil)-etilendiamina, que si bien funcionaron en modelos
biológicos no dieron buenos resultados en seres humanos, sirvieron para iniciar
una serie de agentes que terminan en los trabajos de Fritzberg y col. que
utilizando triamino monosulfuro
sintetizaron el S-benzoilmercapto-acetil-triglicilglicilglicina o MAG-3.
Por último se debe mencionar a la L,L-etilendicisteina o L,L-EC,
precursor en la síntesis del ECD, que marcada con 99mTc brinda
información referente a la dinámica renal con un comportamiento similar al del
hipuran.
AGENTES PARA LA VISUALIZACIÓN CEREBRAL
Para que un agente
diagnóstico radiactivo pueda atravesar la barrera hematoencefálica, cuando esta
se en-cuentra intacta, debe ser neutro, lipofílico y de bajo peso molecular
pero, para que la imagen sea cuantificable, ade-más, debe permanecer en el
compartimiento.
El 127Xe
y el 133Xe, el 11C-butanol y la 123I-antipirina
cruzan la barrera hematoencefálica en ambas direcciones por lo cual se
dificulta la adquisición de imágenes; entonces es lógico el desarrollo de
moléculas que queden reteni-das en el cerebro.
La síntesis de la N-isopropil-p-iodo
anfetamina (123I) permitió disponer de un agente con las características
deseadas pero se tropezaba con la disponibilidad del radionúclido lo cual llevo
a que en los últimos años se
desarro-llaran complejos neutros y liposolubles marcados con 99mTc.
Entre los primeros intentos se
encuentran los derivados del bis-aminoetano tiol (BAT), que se unen al
radio-núclido en estado de valencia V, pero que no fueron eficientemente
captados por las estructuras cerebrales.
Años
mas tarde Troutner y col. sintetizan la propilenamina oxima o PnAO que, químicamente
hablando, cum-plía con los postulados del agente ideal pero debido a su poca
eficiencia diagnóstica se desarrollaron nuevos deriva-dos, entre ellos el
CB-PAO (figura 17)
que al ser marcado con 99mTc atravesaba la barrera hematoencefálica
pero permanecía por corto tiempo en el compartimiento cerebral. Luego de intentar
con distintos sustituyentes se logró sintetizar el dl-HM-PAO o hexametil propilen
aminaoxima que no solo se marcaba con 99mTc sino, además, pasaba
la barrera hematoencefálica quedando retenido en el cerebro merced a su reacción
con el glutation intracelular de las neuronas.
En los últimos años se reportó la síntesis de una serie de derivados N2S2 entre los que se destaca el dímero de etilcisteinato o ECD del cual se demostró que, solamente, la forma L,L queda retenida en el cerebro; esta, una vez marcada con 99mTc, cruza la barrera hematoencefálica merced a que forma un complejo altamente lipofílico que posee dos grupos éster eléctricamente neutros. Ya en el compartimiento cerebral se hidrolizan originando la forma ácida que al ser hidrosoluble no puede atravesar la barrera hematoencefálica.
AGENTES
PARA LA EVALUACIÓN DE PROCESOS ONCOLÓGICOS
En
oncología, además del uso de anticuerpos monoclonales, marcados con distintos
radionúclidos o de los hidratos de carbono marcados con 99mTc los
pequeños péptidos representan la tecnología diagnóstica con mayor futuro dada
su alta especificidad y fácil marcación.
Estos
son moléculas, constituidas por cadenas de aminoácidos con un largo y secuencia determinada, son
susceptibles a la degradación por la acción de las exo y endopeptidasas lo cual
condiciona su comportamiento far-macocinético.
Para
efectuar marcaciones, con 99mTc, se necesita incorporar un ligando
específico que, en función de su disposición molecular, no altera la especificidad
del peptido; lo usual es utilizar
el radionúclido en estado de valencia V dado que así puede formar complejos
tetradentados con quelantes o con ligandos que, en su molécula, posean átomos
de azufre o nitrógeno (figura 18), un ejemplo de esto es
el peptido P587 de receptores de somatostatina (figura 19).
Los
coloides radiomarcados son los agentes mas utilizados para la localización y
evaluación funcional del gánglio centinela y las vías linfáticas. La captación
y posterior retención dependen, principalmente, de los procesos de fagocitosis
de las partículas coloidales así como de su homogénea dispersión en la linfa
que garantiza la llegada hacia y dentro de los gánglios.
Por
todo esto es fácil comprender que la velocidad de migración es inversamente
proporcional al tamaño de las partículas coloidales.
El agente
ideal debería:
1.- Ser un coloide con un tamaño
de partículas adecuado pero que presenten muy poca dispersión de tamaño
respecto del valor medio.
2.- Que se pueda marcar con
solución de pertecneciato de sodio (99mTc)
3.- Que posea una pureza
radioquímica constante durante más de 4 hs.
4.- Que se pueda transportar fácil
y eficientemente a través de los vasos linfáticos.
5.- Que posea una rápido
transporte
6.- Que quede retenido en el
gánglio centinela el tiempo necesario para que este pueda ser evaluado.
7.- Que posea alta estabilidad “in
vivo”
Dentro de
los agentes mas utilizados están el coloide de sulfuro de tecnecio (99mTc),
los nanocoloides de al-búmina marcados con (99mTc), el coloide
preformado de sulfuro de antimonio (99mTc), el coloide preformado de
sul-furo de renio (99mTc) y el dextrano 60.000 marcado con (99mTc) que, si bien no es un
coloide, debido a su elevado peso molécular posee un comportamiento biofísico
similar dado que se moviliza, a través de los vasos linfáticos, co-mo esferas
de 2 nm de diámetro.
1.- Radiofarmacia
Sociedad Argentina de Radiofarmacia
Foro Permanente de Farmacia y Bioquímica
2.- Alfons Michel Verbruggen
Radiopharmaceuticals: state of the art
Eur.J.Nucl.Med.(1990) 17:346-364
3.- Jean Calude Reubi
Regulatory peptide receptors in nuclear medicine
Society of Nuclear Medicine, (1998); 44-47
4.- Irene Virgolini
Scintigraphy with radiolabeled peptides
Society of Nuclear Medicine, (1998); 48-51